LOS NOMBRES

Mucho debate y gran confusión ha suscitado el tema de los diversos nombres diagnósticos que se han asignado a los pacientes que presentan la delección del cromosoma 22q11. Este debate ha aparecido en las páginas de diversas revistas médicas, y suele suscitar dudas entre los pacientes al recibir estos un diagnóstico de una fuente y luego otro por parte de otro profesional. En 1995 escribí un artículo explicativo para CHASER News, una maravillosa publicación dirigida a los padres de niños con alteraciones congénitas cardíacas (CHASER, en inglés, es el acrónimo de Apoyo, Educación, Recursos en casos de Anomalías Congénitas Cardiacas). La razón por la que escribí el artículo fue que había visto varios boletines de esa publicación que incluían fotos de muchos niños que tenían VCFS que no habían sido diagnosticados como pacientes de dicho síndrome o a los que se les había etiquetado como pacientes del síndrome DiGeorge. Debido a que este «lío de nombres» ha aparecido por escrito en diversas fuentes, he pensado que era hora de que apareciese en este boletín, la publicación oficial de la VCFS Educational Foundation.

En la genética clínica, existen diversas formas de asignar nombres a los síndromes. En algunos casos, los síndromes se nombran utilizando el apellido del primer científico que hace la descripción y en honor a su contribución científica. En otras ocasiones, los síndromes se describen según sus síntomas, según las características consideradas clave que aparecen habitualmente en los pacientes afectados. Algunos síndromes han recibido en nombre de acrónimos, utilizando la primera letra de las características clínicas asociadas a dicho síndrome. Los síndromes causados por reordenamiento cromosómico, los síndromes pueden nombrarse según el tipo de reorganización y el cromosoma implicado. Hay un pequeño número de síndromes que han recibido otro tipo de nombres, como puede ser incluyendo el nombre o la inicial del primer paciente en el que se detectó, o el lugar o la institución donde se describió por primera vez ese síndrome o por algún defecto metabólico asociado con ese síndrome. No existe un consenso general sobre cuál es el mejor sistema de asignación de nombre, y el resultado es que algunos síndromes se conocen más por un nombre que por otro. Por ejemplo, el síndrome de Down recibe su nombre por John H. Langdon Down, un médico británico del siglo XIX que describió a los niños que tenían un síndrome común y a los que llamaba “idiotas mongoloides”. Esta desafortunada referencia (mongoloide) hecha por Down fue la que derivó la teoría sobre las diferencias raciales del intelecto, claramente marcadas por un claro componente racista y que apareció en el artículo que publicó en 1866 y titulado Observaciones de una clasificación étnica de los idiotas. Por esta razón, muchos científicos se sienten poco cómodos honorando al Dr. Down al utilizar su nombre para designar el síndrome y prefieren referirse a dicho síndrome mencionando la reordenación cromosómica que se encuentra en los niños con esta alteración: la trisomía 21 (un cromosoma 21 de más).

También es importante definir a qué nos referimos cuando un especialista en genética clínica se refiere a síndrome (véase figura 1). Cuando se producen varias anormalidades congénitas en un mismo individuo suele sospecharse que puedan estar relacionadas y causadas por un factor común. Es poco realista creer que el niño que nace con una fisura palatina, alguna mal formación cardiaca y una hernia inginal sufre todos esos trastornos por casualidad. La probabilidad de este tipo de concurrencia sea un hecho casual es muy baja, ya que cada una de estas anormalidades es de por sí ya muy baja. Cuando varias anormalidades en una misma persona tienen una misma causa en común llamamos a estas anormalidades síndrome. Hay miles de síndromes que presentan anomalías múltiples, entre los cuales hay algunos, como son el síndrome de Down o el VCFS, que son comunes (con frecuencias de 1 entre 1.000 y 2.000 partos) y siendo otros síndromes muy raros, con frecuencias de 1 en 50.000 o más partos. Algunos síndromes tienen un número limitado de anormalidades, otros, como el VCFS, pueden presentar muchas anormalidades. En el último recuento hecho, el VCFS puede manifestar más de 180 anormalidades diferentes. La expresión de estas anormalidades varía de persona a persona. No hay una sola anormalidad que se encuentre en cada una de las personas con VCFS aunque algunas tienen una prevalencia más alta que otra. A este fenómeno se le llama expresión variable. Cuanto más variable sea la expresión del síndrome, más posibilidad hay de que se produzca una confusión en el momento de asignar un diagnóstico debido a que hay un mayor número de combinaciones posibles de estas anormalidades. Por eso, es posible que una persona con VCFS presente anormalidades cardiacas, hipotonía, hernias inguinales y hipocalcemia pero no una fisura palatina, en cambio otra persona con VCFS puede presentar una fisura palatina, una mandíbula más pequeña y pies cabos. Aunque pudiera parecer que estas dos personas padecen síndromes diferentes, todas las características que hemos mencionado ocurren dentro del fenotipo (presentación) del síndrome VCFS. Por lo tanto, dos personas que tienen el mismo síndrome pueden, a un médico con poca experiencia en esta alteración en particular puede asignarles un diagnóstico diferente. Este suele ser el caso en cuanto a la confusión entre el síndrome DiGeorge y VCFS. Generalmente, a lo que se refieren los médicos cuando hablan de “síndrome DiGeorge” es un síndrome que apareció una publicación de 1965, en el Journal of Pediatrics en el que se presentaba la discusión de un artículo escrito por el Dr. Angelo M. DiGeorge, un pediatra endocrinólogo del hospital infantil de St. Christopher, en Filadelfia, Pensilvania, EE.UU. En la discusión de Un nuevo concepto de base celular de la inmunidad, el Dr. DiGeorge proponía un modelo de deficiencia inmune relacionado con unas anormalidades hipotéticas en una región específica del embrión en desarrollo, en las bolsas faríngeas tercera y cuarta que afectaba a las glándulas del timo y paratiroides. La alteración inmune que describía el Dr. DiGeorge no se basaba en un síndrome genético sino que era un enfoque basado en el mecanismo del desarrollo de este tipo particular de alteraciones inmunes endocrinas. En los años que siguieron, otros artículos del Dr. DiGeorge y de una serie de investigadores informaron de otras características clínicas en pacientes con el síndrome DiGeorge como podían ser anormalidades cardíacas y anormalidades faciales. El nombre del síndrome DiGeorge se asoció a un perfil de aplasia tímica, hipoparatiroidismo, alteraciones inmunitarias, hipocalcemia y anormalidades cardíacas para honrar a la importante contribución hecha a la literatura pediátrica por parte del Dr. DiGeorge.

En 1978 yo publiqué en artículo en el The Cleft Palate Journal (La revista de la fisura palatina) titulado Un nuevo síndrome que afectan a la fisura palatina, anormalidades cardíacas, facies específicas y problemas en el aprendizaje: síndrome velo cardio facial. Este artículo describía el caso de una docena de pacientes y estaba específicamente escrito con la idea de delinear un nuevo síndrome. En ese momento se reconocían unas 20 características clínicas un número muy inferior a las 180 que conocemos hoy. En 1980, el ya fallecido Dr. Dennison Young, cardiólogo pediátrico que trabajaba en mi equipo en ese tiempo, describió la presencia de anormalidades cardíacas en una muestra más grande de niños que mostraban el síndrome VCF, y en él incluía problemas cardíacos típicamente asociados con el llamado síndrome DiGeorge. En 1985, nos dimos cuenta de que algunos de los niños con el síndrome VCF presentaban características endocrinas e inmunológicas típicamente asociadas con el síndrome DiGeorge y se presentó un artículo en la reunión de la American Society of Human Genetics de ese año titulado Solapamiento fenotípico entre el síndrome velo cardio facial y la secuencia DiGeorge. Ustedes se pueden preguntarse: “¿Qué es una secuencia? Yo pensaba que se le llamaba síndrome DiGeorge”. Veamos, se entiende, dentro de la genética clínica, que la presencia de una anormalidad suele precipitar el desarrollo de otras anormalidades. En otras palabras, es posible que cuando se encuentra un grupo de síntomas, todos los otros hallazgos sean secundarios y derivados de una única malformación. Sin esa malformación, las demás no se hubiesen producido. Sería análogo a la siguiente situación: Imaginemos que voy conduciendo en mi coche a lo largo de un camino que ya me es conocido hasta una tienda. Por el camino, noto un fuerte olor de anticongelante y descubro debajo del capó que mi manguito del radiador tiene una fuga. Sabiendo que esto puede sobrecalentar mi coche, decido alterar mi ruta y entrar en un taller de mecánico. Yendo hasta este taller de mecánico, me tropiezo con un coche que se salta un semáforo en rojo y que choca contra el mío, causándome que yo me rompa una pierna y enviándome al hospital. En este escenario, el choque y la pierna rota que me ocurrieron nunca hubiesen ocurrido de no haber sido que yo no hubiese alterado mi ruta para ir a la estación de servicio. Por lo tanto, el manguito del radiador que presentaba una fuga fue el causante de una secuencia de acontecimientos que resultaron en graves consecuencias para mi salud. En términos genéticos, el desencadenante no es una fuga en el manguito del radiador sino la presencia de algún tipo de anomalía que interfiere con el desarrollo siguiente de otras estructuras. En genética , existe una secuencia común llamada secuencia de Robin a la que a menudo se nombra, de forma incorrecta, como síndrome de Pierre Robin. La secuencia de Robin es una asociación de varios signos como son mandíbula inferior más pequeña, fisura palatina y obstrucción de las vías aéreas superiores y dificultades en el desarrollo. A las nueve semanas de establecerse en embarazo, el paladar empieza a formarse como dos mitades que están físicamente separadas por la lengua, dentro de una pequeña boca embrional. Tal como se va desarrollando la mandíbula, la boca se agranda, lo que permite a la lengua descender de entre esas dos mitades del paladar. Estas dos mitades tienen la posibilidad de crecer hacia la zona central donde se fusionarán. Si en la mandíbula no se produce un crecimiento suficiente, la lengua no puede descender de entre las dos mitades del paladar. Si la lengua permanece en esa posición más allá de la semana de gestación 11, se pierde la posibilidad de fusión, debido a que el paladar está más allá del plan de crecimiento preprogramado. Una vez han nacidos, los bebés están programados como para ser capaces de respirar por la nariz y mantener su boca cerrada a no ser que estén comiendo. Con un maxilar inferior pequeño y la boca cerrada la lengua puede e ir hacia atrás, es decir, retroceder y obstruir la vía de aire causando problemas en la respiración y la alimentación. Se dice que Robin es una secuencia porque se produce, a la vez, la presencia de un pequeño maxilar inferior, que supone que se produzca una fisura palatina, obstrucción de las vías aéreas superiores y dificultades en el desarrollo. Sin embargo, existen otros muchos síndromes que pueden causar la presencia de un maxilar inferior pequeño. Hay, literalmente, cientos de síndromes genéticos causados por los cromosomas, así como algunas alteraciones causadas por teratógenos (sustancias o infecciones que afectan al desarrollo fetal normal) que llevan al desarrollo de un maxilar inferior pequeño o retraído como parte del complejo de síntomas y entre ellos, el síndrome VCF. Por lo tanto, se hace patente que las secuencias no son específicas a una causa (a esto se le llama heterogeneidad etiológica) y que las secuencias (de hecho, muy a menudo) comprenden síntomas secundarios de otros síndromes. De hecho la secuencia de Robin ocurre en aproximadamente un 17% de los bebés que tienen síndrome VCF, y el síndrome VCF es la segunda causa común de la secuencia de Robin. Esta explicación más bien sencilla (a modo de una clase de genética clínica elemental) nos lleva de nuevo a DiGeorge. DiGeorge la combinación de aplasia tímica, deficiencia inmunitaria, hipocalcemia, y anormalidades cardíacas congénitas es una secuencia no un síndrome. ¿Y cómo lo sabemos? Por que hay múltiples síndromes que llevan aplasia tímica, hipoparatiroidismo, hipocalcemia, deficiencias imnunitarias y anomalías cardíacas como componente de su complejo de síntomas. Estos incluyen el síndrome VCF (la causa más común de la secuencia de DiGeorge), el síndrome alcohólico fetal, la delección en el brazo pequeño del cromosoma 10 (que no causa el síndrome VCF) por mencionar algunos. Entre mis propios pacientes con síndrome VCF (que alcanza un número de 500) menos del 10% cumplen los criterios clínicos de secuencia DiGeorge. Es superior el nombre que presentan la secuencia Robin. Esto puede deberse a la que se llama sesgo de confirmación, debido a que a la mayoría de mis pacientes los visité en un centro especializado en aspectos craneofaciales. Sin embargo, ahora veo a pacientes que proceden de un mayor número de lugares y la secuencia DiGeorge no ha subido de una forma dramática.

En términos prácticos esto supone que un pequeño segmento de pacientes con síndrome VCF presenta la secuencia DiGeorge como un complejo de síntomas secundarios. Y a su vez, pueden tener otras secuencias como parte de sus complejos de síntomas. Ya he mencionado la secuencia Robin, el año pasado Devriendt y su equipo de Bélgica publicaron un informe sobre pacientes con síndrome VCF que presentaban la secuencia Potter (después de haber presentado estos datos en segunda reunión anual del VCFSEF) Un complejo de síntomas que ocurre de forma secundaria a anormalidades renales que son letales. También se ha informado de otras secuencias: la CHARGE y la holoprosencefalia .

Por esa razón de todos los pacientes que tiene síntomas de la secuencia DiGeorge que también se encuentran que tienen la delección 22q11 presentan el síndrome VCF. Sin embargo, no todos los pacientes que tienen síndrome VCFS (y por lo tanto presentan la delección 22q11) tienen la secuencia DiGeorge. Si un paciente con DiGeorge no presenta la delección 22q11, probablemente la secuencia DiGeorge este causada por algún otro síndrome genético cromosómico o teratogénico del que ya se sabe puede ir asociado a esta secuencia.

Y ¿qué pasa con los otros nombres que se han aplicado al síndrome VCF? Actualmente quedan muy pocos, en Japón a esta alteración se le llamaba síndrome de las anomalías conotruncales faciales o CAFS. Esto se debe a que los investigadores japoneses, los doctores Kinouchi y Takao describieron, en 1980, un patrón de rasgos faciales en pacientes con anormalidades cardíacas congénita. En esa serie algunos, pero no todos, tenían síndrome VCF. El síndrome de Cayler se refiere a una asimetría facial y a “una facies asimétrica durante el lloro” en bebés que presentan anomalías cardíacas (el llamado síndrome cardiofacial) de nuevo aproximadamente el 15% de los bebés con síndrome VCF tienen una facies asimétrica durante el lloro. CATCH22 es un término utilizado y criticado. CATCH es un acrónimo de defecto cardíaco, facies anormal, hipoplasia atímica, fisura palatina y hipocalcemia. Mucho lectores reconocerán en el nombre de CATCH22, implica un tono humorístico debido a que se refiere a la novela de comedia negra de Joseph Heller del mismo nombre. El término CATCH22 en sí mismo se refiere al dilema paradójico a través del cual la solución de un dilema es igual de grande que el dilema en sí mismo. En otras palabras un CATCH22 se refiere a una situación completamente ilógica o ridícula. Por lo tanto, este término implica unas connotaciones claramente peyorativas y su aplicación es humorística y reprobable. No tiene ningún lugar en nuestro léxico, una posición que ha defendido admirablemente el Dr. Wulfsberg en un breve artículo publicado el año pasado. Algunos investigadores prefieren llamar a este síndrome “síndrome de la delección 22q11” o alguna variante por razones obvias aunque claramente es una elección que, por ahora, no ha sido la favorita para designar a este síndrome. Algunos europeos llaman al síndrome VCFS “síndrome de Sedlacková”, en honor al cirujano plástico checoslovaco que describió un síndrome de paladar corto congénito. Algunos niños en ese informe de 1967 tenían el síndrome VCF y otros no. Finalmente, en 1982 mi querido amigo inventor el Dr.M. Michael Cohen sugirió el epónimo “síndrome Shprintzen”, que fue reconocido por otro mentor y amigo, el Dr. David Smith en la edición de 1982 de su libro Patrones reconocibles de malformaciones humanas y su nombre a continuado en uso en las siguientes ediciones de este texto.

El doctor M. Michael Cohen, uno de los grandes intelectuales en el campo de la genética clínica, afirma en sus conferencias en muchas ocasiones ” los genéticos preferirían compartir sus cepillos de dientes a compartir terminología”. El caso de este lío de nombres duramente hace honor a esa frase que él pronunció. Esta claro que algunos han permanecido por la existencia de un interés personal en que quede un nombre en particular en algunos casos por razones geográficas y en otros por intentar honrar al individuo en particular. Es probable que con el tiempo y el uso se resuelva este tema. Es una pena que se haga a costa de la confusión tanto entre científicos como público en general. En cuanto a mi opinión personal yo prefiero la utilización de la terminología síndrome velo cardio facial por la siguientes razones:

1. Nuestro artículo de 1978 estaba específicamente escrito para delinear un nuevo síndrome genético a diferencia de los trabajos anteriores DiGeorge, Sedlacková y otros. Este comentario no pretender disminuir o rebajar el gran y honroso trabajo del Dr. DiGeorge que ha sido reconocido y honrado muy frecuentemente y con todo derecho.
2. En diagnósticos y publicaciones anteriores como en el síndrome de las anomalías conotruncales faciales, síndrome de Cayler y síndrome de Sedlacková dirigían su atención a los componentes del síndrome y no describían las manifestaciones más globales del síndrome VCF. Las manifestaciones de comportamiento como el habla, psicológicas y problemas de aprendizaje y muchas de las anormalidades físicas como hernias, hipospadias, malformaciones vasculares y cerebrales todas se reconocían como parte del síndrome VCF.
3. Otras descripciones sintomáticas, como las de DiGeorge, Robin, y CHARGE son secuencias secundarias de naturaleza etiológica heterogénea, mientras que el síndrome VCF sólo se ha visto relacionado con delecciones22q11 y no se ha podido aislar ninguna otra causa todavía. Este lío de nombres continuará sin solución por que la gente ha utilizado un término u otro. Espero que este artículo haya servido para aclarar algunas de las razones sobre la confusión de la historia de los diferentes nombres aplicados a niños con el síndrome VCF.

Referencias Bibliograficas